Inleiding

Voor menselijke proefpersonen worden, om de werkzaamheid en veiligheid op elkaar af te stemmen, gecontroleerde experimenten uitgevoerd die als klinisch onderzoek worden aangeduid.[1] In klinisch of gemeenschapsonderzoek wordt het effect van een interventie beoordeeld door het meten van het aantal proefpersonen dat de interventie heeft overleefd of gered gedurende een periode van uw tijd. Soms is het interessant om de overleving van proefpersonen in twee of meer interventies te vergelijken. In situaties waar de overleving is dat het probleem dan de variabele van belang zou zijn de lengte van uw tijd die verloopt voordat een gebeurtenis te voorkomen. In veel van de situaties is deze tijdsduur extreem lang, bijvoorbeeld bij kankertherapie; in zo’n geval wordt per tijdsduurseenheid vaak het aantal gebeurtenissen zoals overlijden beoordeeld. In andere situaties wordt vaak beoordeeld hoe lang het duurt voordat de kanker terugvalt of hoe lang het duurt voordat een infectie optreedt. Soms kan het zelfs worden gebruikt voor een bepaalde uitkomst, zoals hoe lang het duurt voordat een paar mensen zwanger zijn. De tijd variërend van een geschetst punt tot het optreden van een bepaalde gebeurtenis wordt genoemd omdat de overlevingstijd[2] en dus de analyse van groepsgegevens omdat de overlevingsanalyse[3].

Deze analyses zijn vaak gecompliceerd wanneer proefpersonen niet meewerken en weigeren binnen het onderzoek te blijven of wanneer een aantal van de thema’s de gebeurtenis of het overlijden niet voor de top van het onderzoek ervaren, hoewel ze misschien wel ervaring hebben of zijn overleden, of wanneer we halverwege het onderzoek het contact met hen verliezen. We bestempelen deze situaties als rechtsgecensureerde observaties.[2] Voor deze onderwerpen hebben we gedeeltelijke informatie. We weten allemaal dat de gebeurtenis zich heeft voorgedaan (of zal voordoen) ergens na de datum van de laatste follow-up. We willen deze proefpersonen niet negeren, omdat ze enige informatie over de overleving geven. We zullen weten dat ze voorbij een bepaald punt hebben overleefd, maar we weten de precieze datum van overlijden niet.

Soms hebben we proefpersonen die later een buurt van het onderzoek worden, dat wil zeggen dat er vanaf het begin een grote tijd is verstreken. We hebben een kortere observatietijd voor die proefpersonen en deze proefpersonen kunnen de gebeurtenis daarin al dan niet kortstondig meemaken. We kunnen deze proefpersonen echter niet uitsluiten, omdat anders de steekproefomvang van het onderzoek klein kan worden. De Kaplan-Meier schatting is dat de eenvoudigste methode om de overleving in de tijd te berekenen ondanks deze moeilijkheden met betrekking tot proefpersonen of situaties.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is IJAR-1-274-g001.jpg

De Kaplan-Meier overlevingskromme is gedefinieerd omdat de waarschijnlijkheid om te overleven gedurende een bepaalde lengte van je tijd terwijl je de tijd in vele kleine intervallen overweegt.[3] Er zijn drie aannames die in deze analyse worden gebruikt. Ten eerste, veronderstellen wij dat op elk ogenblik de patiënten die worden gecensureerd een gelijkwaardig overlevingsperspectief hebben als die welke nog worden gevolgd. Ten tweede nemen we aan dat de overlevingskansen een equivalent zijn voor proefpersonen die vroeg en laat binnen de studie zijn gerekruteerd. Ten derde nemen we aan dat de gebeurtenis plaatsvindt op het aangegeven tijdstip. Dit schept in sommige omstandigheden een probleem wanneer de gebeurtenis bij een dagelijks onderzoek zou worden gedetecteerd. Het enige wat we weten is dat de gebeurtenis zich tussen twee examens afspeelde. De geschatte overleving wordt vaak nauwkeuriger berekend door de follow-up van de personen vaak met kortere tussenpozen af te ronden; zo kort als de nauwkeurigheid van de registratie toelaat, dat wil zeggen voor op een bepaald moment (maximaal). De Kaplan-Meier schatting wordt ook wel “productlimiet schatting” genoemd. Het gaat om het berekenen van de waarschijnlijkheid dat een gebeurtenis zich op een bepaald moment in uw tijd voordoet. We vermenigvuldigen deze opeenvolgende waarschijnlijkheden met eventuele eerder berekende waarschijnlijkheden om de uiteindelijke schatting aan te sporen. De overlevingskans op een bepaald moment wordt berekend met de onderstaande formule:

Voor elk interval , wordt de overlevingskans berekend omdat het aantal proefpersonen die overleven gedeeld door de hoeveelheid patiënten in gevaar. Onderwerpen die zijn gestorven, uitgevallen of verhuizen worden niet geteld als “in gevaar”, d.w.z., proefpersonen die verloren gaan worden beschouwd als “gecensureerd” en worden niet geteld binnen de noemer. De totale overlevingskans tot dat moment wordt berekend door alle overlevingskansen in de minste tijdsintervallen voorafgaand aan dat moment te vermenigvuldigen (door de wet van de vermenigvuldiging van de waarschijnlijkheid toe te passen om de cumulatieve waarschijnlijkheid te berekenen). Zo wordt de waarschijnlijkheid dat een patiënt twee dagen na een niertransplantatie overleeft vaak beschouwd als de waarschijnlijkheid dat hij de tweede dag overleeft, vermenigvuldigd met de waarschijnlijkheid dat hij de primaire dag overleeft. Deze tweede kans wordt genoemd als een voorwaardelijke kans. Hoewel de kans berekend op een bepaalde interval is niet erg nauwkeurig als gevolg van het kleine aantal gebeurtenissen, de algemene kans op overleven naar elk punt is nauwkeuriger. laten we een hypothetische gegevens van een gaggle van patiënten die standaard anti-retrovirale therapie ontvangen. de info toont het tijdstip van overleving (in dagen) bij de patiënten die tijdens een klinische test werden opgenomen – (bv. 1)- 6, 12, 21, 27, 32, 39, 43, 46F*, 89, 115F*, 139F*, 181F*, 211F*, 217F*, 261, 263, 270, 295F*, 311, 335F*, 346F*, 365F* (* betekent dat deze patiënten nog steeds overleven na de vermelde dagen binnen de studie)

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is IJAR-1-274-g002.jpg

We weten het tijdstip van de gebeurtenis, d.w.z. de dood in elk onderwerp, nadat hij/zij de rechtszaak is ingegaan, kan het zijn dat het op verschillende tijdstippen is. Er zijn ook een paar proefpersonen die nog steeds in leven zijn, d.w.z. aan de top van het proces. Zelfs in deze omstandigheden zullen we de Kaplan-Meier schattingen berekenen zoals samengevat in Tabel 1.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is IJAR-1-274-g003.jpg

De tijd ‘t’ dat de waarde van ‘L’, d.w.z. de totale overlevingskans op de top van een bepaalde tijd, 0,50 is, wordt genoemd als mediane overlevingstijd. De verkregen schattingen worden steevast in grafische vorm weergegeven. De grafiek die is uitgezet tussen de geschatte overlevingskansen/ geschatte overlevingspercentages (op de Y-as) en de tijd die voorbij is gegaan na binnenkomst in het onderzoek (op de X-as) bestaat uit horizontale en verticale lijnen.[4] De overlevingskromme is getekend als stapsgewijze functie: de overlevingskromme blijft onveranderd tussen de gebeurtenissen, zij het dat er enkele tussenliggende gecensureerde waarnemingen zijn. het is niet juist om de berekende punten te koppelen aan schuine lijnen [figuur 1].

We kunnen curven vergelijken voor 2 verschillende groepen van proefpersonen. bijvoorbeeld , vergelijk het overlevingspatroon voor proefpersonen op een typische therapie met een meer gematigde therapie. we zullen zoeken naar hiaten in deze curven tijdens een horizontale of verticale richting. Een verticaal gat betekent dat op een geselecteerd tijdstip een groep een grotere fractie van de proefpersonen overleefde. Een horizontale kloof betekent dat het langer duurt voor een groep om een bepaalde fractie van de sterfgevallen te ervaren.

Laten we een andere hypothetische data nemen, bijvoorbeeld van een gaggle van patiënten die een nieuwe ayurvedische therapie voor HIV-infectie krijgen. de info toont het tijdstip van overleving (in dagen) onder de patiënten die tijdens een klinische test zijn binnengekomen (zoals in e. g. 1) 9, 13, 27, 38, 45F*, 49, 49, 79F*, 93, 118F*, 118F*, 126, 159F*, 211F*, 218, 229F*, 263F*, 298F*, 301, 333, 346F*, 353F*, 362F* (* betekent dat deze patiënten nog steeds overleven na de genoemde dagen binnen de trial).

De Kaplan-Meier schatting voor het bovenstaande voorbeeld is samengevat in Tabel 2.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is IJAR-1-274-g004.jpg

De twee overlevingscurves worden vaak statistisch vergeleken door de nulhypothese te testen, d.w.z. er is geen verschil in overleving tussen twee interventies. Deze nulhypothese wordt statistisch getest door een andere test, de zogenaamde log-rang-test en de Cox-verhoudingstest.[5] In de log-rang-test berekenen we het verwachte aantal gebeurtenissen in elke groep, dat wil zeggen E1 en E2, terwijl O1 en O2 het volledige aantal waargenomen gebeurtenissen in elke groep zijn, respectievelijk [figuur 2] . De teststatistiek is

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is IJAR-1-274-g005.jpg

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is IJAR-1-274-g006.jpg

Het totale aantal verwachte gebeurtenissen tijdens een groep (bijv. E2) is de som van het verwachte aantal gebeurtenissen op het moment van elk evenement in een van de groepen, waarbij beide groepen samen worden genomen. Op het moment van de gebeurtenis in een groep is het verwachte aantal gebeurtenissen dat het product van het risico van de gebeurtenis op dat moment met het gehele aantal proefpersonen in leven aan het begin van het moment van de gebeurtenis in dezelfde groep (bijvoorbeeld op dag 6 waren 46 patiënten in leven aan het begin van de dag en stierf er een, dus het risico van de gebeurtenis was 1/46 = 0,021739. Aangezien 23 patiënten in leven waren aan het begin van de dag in groep 2, was het verwachte aantal gebeurtenissen op dag 6 in groep 2 23 × 0,021739 = 0,5). het volledige aantal verwachte gebeurtenissen in groep 2 is de som van de verwachte gebeurtenissen berekend op een ander tijdstip. het volledige aantal verwachte gebeurtenissen binnen de andere groep (d.w.z. E1) wordt berekend door het volledige aantal verwachte gebeurtenissen in groep 2, d.w.z. E2, af te trekken van het volledige aantal waargenomen gebeurtenissen in beide groepen, d.w.z. O1 + O2. Gezien het bovenstaande voorbeeld kan de log-rang-test worden toegepast zoals aangegeven in tabel 3.

Tabel 3

Logboekstatistieken voor de in de voorbeelden 1 en 2

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is IJAR-1-274-g007.jpg

Berekeningen van alle waarden binnen de bovengenoemde formule geven een teststatistiekwaarde. De teststatistiek en dus de significantie worden vaak getekend door de berekende waarde te vergelijken met de kritische waarde (met behulp van een chi-kwadraat tabel) voor de mate van vrijheid die voldoende is voor één. De teststatistiekwaarde is een kleiner bedrag dan de kritische waarde (met behulp van een chi-kwadraat tabel) voor de vrijheidsgraad voldoende tot één. We zullen dus zeggen dat er geen significant verschil is tussen de 2 groepen wat betreft de overleving.

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is IJAR-1-274-g008.jpg

De log-rangtest wordt gebruikt om te controleren of het verschil tussen de overlevingstijden tussen twee groepen statistisch verschillend is of niet, maar laat niet toe om het effect van de tegenovergestelde onafhankelijke variabelen te controleren. Met het Cox-proportioneel risicomodel kan het effect van andere onafhankelijke variabelen op de overlevingsduur van verschillende groepen patiënten worden gecontroleerd, een beetje zoals in het multiple-correlatiemodel. Gevaar is niets anders dan de variabele en kan worden gedefinieerd als de kans om op een bepaald moment te sterven, ervan uitgaande dat de patiënten op een bepaald moment hebben overleefd. Gevarenverhouding is bovendien een cruciale term en wordt gedefinieerd omdat de verhouding van het gevaar dat zich op een bepaald moment in een groep voordoet ten opzichte van een andere groep op dat moment, d.w.z. als H1, H2, H3 … en h1, h2, h3 … de gevaren op een bepaald moment T1, T2, T3… in respectievelijk A en B zijn, dan is de gevarenverhouding soms T1, T2, T3 zijn H1/h1, H2/h2, H3/h3…, respectievelijk. Zowel de logratio-test als de Cox-verhoudingstest gaan ervan uit dat de gevarenverhouding constant is in de tijd, d.w.z. binnen het bovengenoemde scenario H1/h1 = H2/h2 = H3/h3.

Tot slot kan de Kaplan-Meier methode een slimme methode zijn voor de statistische behandeling van overlevingstijden, die niet alleen rekening houdt met de waarnemingen die gecensureerd worden, maar ook gebruik maakt van de kennis van deze proefpersonen tot aan het moment dat ze gecensureerd worden. Dergelijke situaties komen vaak voor in Ayurveda-onderzoek wanneer twee interventies worden gebruikt en de uitkomst wordt beoordeeld als overleving van patiënten. De Kaplan-Meier methode kan dus een nuttige methode zijn die een grote rol zal spelen bij het genereren van evidence-based informatie over de overlevingstijd.